Tekst: Institutt for kreftforskning, Oslo Universitetssykehus <redaksjon@norilco.no>
En utfordring er imidlertid at det ofte bare er en liten andel av pasientene som har nytte av en slik behandling, og det er vanligvis vanskelig å forutsi hvem som har effekt. I et nytt prosjekt støttet av Kreftforeningen, skal vår forskningsgruppe ved Institutt for kreftforskning på Oslo universitetssykehus (OUS) dyrke celler fra pasienters egne tarmkreftsvulster for å undersøke effekten av immunterapi i såkalte «personlige kreftmodeller».
Av Anita Sveen, prosjektleder, Seksjon for molekylæronkologi, Institutt for kreftforskning & K.G. Jebsen senter for tarmkreft, Kreftklinikken, Oslo universitetssykehus; og førsteamanuensis, Institutt for klinisk medisin, Universitetet i Oslo. Tormod K. Guren, overlege, Utprøvningsenheten, Avdeling for kreftbehandling & K.G. Jebsen senter for tarmkreft, Kreftklinikken, Oslo universitetssykehus. Ragnhild A. Lothe, forskningsleder, Seksjon for molekylæronkologi, Institutt for kreftforskning & K.G. Jebsen senter for tarmkreft, Kreftklinikken, Oslo universitetssykehus; og professor, Institutt for klinisk medisin, Universitetet i Oslo.
Blant pasienter med tykk- og endetarmskreft (heretter tarmkreft) er det bare ca. 2,5 prosent som har nytte av immunterapi slik denne benyttes i dag. Vi ønsker å finne ut av hvorfor det er slik, og om det er mulig å oppnå tilsvarende effekt hos flere pasienter.
Tarmkreft er én av de «fire store» kreftformene. I Norge alene er det nesten 4500 nye tilfeller hvert år, og tarmkreft er nå den nest hyppigste årsaken til kreftrelatert død. På tross av dette, finnes det færre alternativer for såkalt presisjonsmedisin mot tarmkreft enn for mange andre kreftformer. Presisjonsmedisin inkluderer behandling som er målrettet mot bestemte egenskaper i pasientens kreftsvulst. Disse skyldes genetiske feil som er oppstått i kreftcellene, feil som i mange tilfeller er en drivende faktor for kreftsykdommen.
Hvordan fungerer immunterapi?
Immunterapi er en form for presisjonsmedisin som kan gjøre pasientenes eget immunforsvar i stand til å bekjempe kreftsykdom. De fleste kreftceller er usynlige for immunforsvaret fordi de likner på kroppens friske celler, men noen kreftceller har derimot så mange genetisk feil (mutasjoner) at immunforsvaret gjenkjenner dem som unormale. Disse kreftcellene beskytter seg ved å utvikle mekanismer som fungerer som bremseklosser i immunforsvaret, såkalte immunsjekkpunkt-molekyler. Medikamentene som benyttes ved immunterapi, sjekkpunkthemmere, virker ved å påvirke eller fjerne disse bremseklossene.
«Vekke» immunforsvaret
Blant pasienter med tarmkreft med spredning tilhører ca 5 prosent den aktuelle undergruppen som har svulster med tilstrekkelig mange mutasjoner til å vekke immunforsvaret, såkalt mikrosatellitt-ustabile svulster. Pasienter med denne typen tarmkreft tilbys i dag immunterapi. Likevel er det bare omtrent halvparten av disse pasientene som har nytte av slik behandling. Hvilke egenskaper har de øvrige svulstene som gjør dem motstandsdyktige? Og kan også den største gruppen av pasienter, de som ikke har mikrosatellitt-ustabile svulster, ha nytte av slik behandling hvis man for eksempel kombinerer den med andre legemidler?
Modeller av pasientenes egne kreftsvulster
For å finne ut av disse spørsmålene, skal vi ta celler fra pasienters kreftsvulster, dyrke dem i laboratoriet som «mini-svulster», såkalte «organoider», og teste hvor følsomme de er mot ulike medikamenter. Dette er en relativt ny teknologi som muliggjør uttesting av et stort antall legemidler. I K.G. Jebsen senter for tarmkreft har vi et pågående forskningsprosjekt hvor vi så langt har dyrket organoider fra 70 pasienter behandlet ved OUS (Figur). Vi har målt sensitiviteten for 40 ulike legemidler i opptil fem spredningssvulster fra hver pasient, og foreløpige resultater viser at legemidler som er effektive i én svulst gjerne er effektive i alle svulster fra samme pasient. Dette er lovende med tanke på å oppnå en sterk behandlingseffekt hos pasientene, og vi planlegger nå en klinisk studie hvor testresultatene vil kunne utnyttes til å velge optimal behandling. Dette representerer en «neste generasjon» av kliniske studier innen presisjonsmedisin, hvor behandling kan velges basert på legemiddelsensitivitet som faktisk er målt i pasientenes egne kreftceller.
Bedre effekt av immunterapi i tarmkreft
Den spesielle virkningsmåten til immunterapi sammenliknet med mange andre kreftlegemidler, betyr derimot at vi ikke kan bruke akkurat samme strategi for å analysere behandlingseffekten i laboratoriet. Det er ikke tilstrekkelig å dyrke pasientenes kreftceller, vi må også inkludere immunceller fra svulstene. I slike såkalte «ko-kulturer» av kreftceller og immunceller, kan effekten av immunterapi måles som immuncellenes evne til å drepe kreftcellene.
For å finne svar på det første hovedspørsmålet, hvorfor noen mikrosatellit-ustabile svulster er motstandsdyktige mot immunterapi, vil vi gjøre storskala molekylære analyser av svulstene. Ved å sammenlikne de sensitive mot de motstandsdyktige svulstene vil vi på denne måten finne markører som kan brukes til å forutsi behandlingseffekten i pasienter, og dermed hvilke pasienter som kan slippe bivirkningene av en ikke-effektiv behandling.
Det andre hovedspørsmålet, om det er mulig å oppnå effekt av immunterapi i tarmkreftsvulster som i utgangspunktet ikke er sensitive, vil vi undersøke ved å behandle ko-kulturene av kreftceller og immunceller med en kombinasjon av immunterapi og andre kreftlegemidler. Formålet er at kombinasjonsbehandlingen skal «vekke» immuncellene. Dette vil i tilfellet være en strategi som kan gjøre den gunstige effekten av immunterapi tilgjengelig for en mye større andel av pasientene med tarmkreft.